一文了解HRD（同源重组缺陷）

近年来，同源重组缺陷（HRD）在癌症生物学中受到广泛关注，因为在不同癌症类型中观察到的这种DNA修复缺陷可能会对治疗效果产生影响。

那么，HRD到底是什么，它的作用机制是什么，其相关肿瘤的治疗方法有哪些呢？今天我就给大家一篇文章来了解HRD。

什么是同源重组（HR）？

要了解同源重组缺陷（HRD），首先必须了解什么是同源重组（HR）。

同源重组是一种在减数分裂中引入遗传多样性的机制，其中来自父系和母系的配对染色体交叉，导致两条DNA 链之间遗传物质的交换。同源重组也发生在有丝分裂中，通过精确修复DNA 双链断裂和正常细胞代谢过程中遇到的其他损伤，有助于DNA 稳定性。

什么是同源重组修复（HRR）？

辐射、有毒物质、空气污染等多种原因都会造成DNA损伤，含有生存所需遗传物质的DNA序列可能丢失，导致严重后果。这时同源重组修复系统发挥作用，使用未受影响的姐妹染色体作为模板来修复缺失的DNA 序列。

一文了解HRD（同源重组缺陷）

由于癌症是一种基因组疾病，并且癌症的发生需要基因突变，因此同源重组修复系统在癌症生物学中尤为重要。未能成功修复双链DNA将导致基因组不稳定，累积的突变、染色体畸变和不受控制的细胞分裂最终将导致细胞凋亡。

什么是人力资源开发？有什么用呢？

当DNA受到损伤时，如果不能通过同源重组（HR）修复途径正常修复，则称为同源重组缺陷（HRD）。一些已知的编码同源重组蛋白的基因有：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51等。其中，编码同源重组蛋白的BRAC1和BRCA2的体细胞突变已成为HRD的热门研究目标。涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌。

HRD 普遍存在于不同的肿瘤中。研究显示，HRD存在于13%的肿瘤中，最常见的突变谱系包括卵巢（14.1%）、膀胱（9.7%）、乳腺癌（8.0%）、子宫内膜（7.4%）、前列腺（7.1%）和胰腺（6.5%）。临床试验观察到，具有HRD 的肿瘤比不具有HRD 的肿瘤对铂类和PARP 抑制剂的反应更好。

同源重组缺陷如何导致癌症

虽然HRD通过增加基因组不稳定性来加速癌变，但基因组不稳定性仅在一定范围内有利于癌症的发展，超过该水平的基因组不稳定性将损害癌症的发展。许多抗癌药物（例如铂）或放射疗法通过诱导肿瘤细胞中的DNA损伤来实现其治疗目标。

肿瘤细胞可以识别受损的DNA并激活自身的修复机制进行修复，从而对抗癌药物产生耐药性。因此，使用特异性药物阻断DNA修复途径可以增加抗肿瘤药物的细胞毒性，逆转药物耐受，提高治疗效果。这是药物阻断已有HRD 的肿瘤细胞修复途径而引起的合成致死现象。

一文了解HRD（同源重组缺陷）

综合致死性描述了一种情况，其中一个基因产物的损失是可以容忍的，但两个基因产物的损失使生物体致死。例如，在双链DNA 修复过程中，一条通路的丢失是可以容忍的，而同时丢失另一条通路则是毁灭性的。

利用这一原理，PARP 抑制剂通过干扰细胞修复单链DNA 的能力，并结合HRD 引起的合成致死性，为HRD 患者提供一种有效且可立即使用的化疗替代方案。多项研究表明，PARP抑制剂奥拉帕尼（英文商品名Lynparza）在一系列涉及BRCA1和BRCA2突变的临床试验中显示出显着疗效。因此，奥拉帕尼于2014年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，此后广泛用于治疗携带BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌和乳腺癌。目前，Lynparza 被指定为接受多线化疗的晚期种系BRCA 突变卵巢癌患者的单一疗法。

如何判断HRD是否存在？

因为众所周知，当HRD存在时，PARP抑制剂会对肿瘤细胞产生更好的杀伤作用。那么，识别哪些肿瘤患者患有HRD就成为大家关注的焦点。

目前HRD可以通过两种方式检测。一种方法是测试HR 修复途径中涉及的突变。 HRD的预测标志物包括种系BRCA1、BRCA2、RAD51和其他HR基因突变。

另一种方法是通过全外显子组测序(WES) 计算HRD 水平并评估遗传不稳定性。用于确定HRD 评分的3 个因素是：基因组杂合性丢失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI) 和大片段迁移(LST)。

当基因的正常拷贝由于其大部分染色体丢失而丢失时，就会发生LOH，从而导致基因组杂合性丢失(LOH)。研究表明，BRCA1 和BRCA2 缺陷的样本具有较高的HRD-LOH 评分，因此该测量可能是评估同源重组缺陷的可靠工具。

一文了解HRD（同源重组缺陷）

LST 定义为大于10 MB 的染色体断裂。大的染色体断裂通常是由非同源末端连接引起的，这是DNA 修复过程的替代途径，表明同源重组修复中存在缺陷。

HRD作为一种新的生物标志物，在肿瘤的个性化治疗中发挥着巨大的作用。由于HRD细胞对PARP抑制剂的敏感性，HRD的检测对于癌症患者的用药指导和预后监测至关重要。

1http://www.cmaamed.com/news/show/id/132

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