EGFR 突变的ctDNA 检测是否可以成为组织学检测的可靠替代方案的探索一直在进行。近日，《柳叶刀呼吸医学》杂志公布了王杰教授团队联合国内多家肺癌研究中心开展的BENEFIT研究结果。 BENEFIT 是第一项使用基于ctDNA 的EGFR 突变检测来指导吉非替尼一线治疗的前瞻性研究。该研究还对EGFR敏感和耐药突变进行动态检测，以进行疗效预测。内容整理如下。

王杰教授

医学科学院肿瘤医院肿瘤内科

主任医师、教授、博士后、博士生导师

国家杰出青年基金获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

CSCO执行委员

北京医学会肿瘤学分会副主任委员

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员

《中华结核病与呼吸医学杂志》、《中华肺癌杂志》、《肺癌》、《临床肺癌》、《胸癌》编委

中华医学会胸部肿瘤学组（CTONG）委员

入选国家百千人才工程并荣获国家有突出贡献的中青年专家称号

享受国务院政府特殊津贴人员

背景

由于肿瘤组织质量差、数量不足或瘤内异质性，人们一直在探索血液检测EGFR突变是否可以指导药物治疗。以往的研究大多来自回顾性分析，并未在前瞻性研究中确定； ctDNA EGFR突变的前瞻性动态检测很困难；研究大多集中在EGFR驱动基因上，而忽略了其他伴随的基因变化，而这些其他基因也可能影响临床结果。因此，我国学者开展了EGFR突变血液检测指导易瑞沙治疗的BENEFIT（BloodDetection of EGFR Mutation For Iressa Treatment）研究，旨在评估基于ctDNA的EGFR突变检测是否可以作为吉非替尼的一线治疗选择。标准。

方法

本研究是一项开放标签、单臂、前瞻性、多中心2 期临床研究。 IV 期转移性肺腺癌患者也被纳入其中。采用数字微滴PCR（ddPCR）检测患者血浆ctDNA中EGFR外显子19缺失和外显子21 L858R突变，并采用二代测序（NGS）检测ctDNA中其他伴随突变。评估ctDNA对EGFR突变（ddPCR检测）和组织学（ARMS检测）的一致性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。主要终点是达到客观缓解的患者比例，次要终点包括中位PFS 和安全性。

结果

对391 份配对的组织和血液样本进行了一致性分析。 188 名患者有ctDNA EGFR 突变并接受EGFR-TKI 治疗。其中，180例在组织和血浆中均检测到突变，8例仅在ctDNA中检测到EGFR突变。对183 名患者进行了疗效分析。中位随访时间为14.5 个月，ORR 为72.1%，中位PFS 为9.5 个月，第8 周的DCR 为92.3%。

在治疗第8 周时采集血液样本的167 名患者中，第8 周时发现147 名（88%）患者ctDNA 中EGFR 突变清除，这些患者的中位PFS 长于20 名患者（11.0%）。 ）在第8 周时出现持续EGFR 突变。 月与2.1 个月，HR 0.14，P

根据179例患者的基线NGS数据，患者可分为3个亚组：仅EGFR突变的患者（n=58）、EGFR和抑癌基因突变的患者（n=97）、EGFR和癌基因突变的患者。患者（n=24）中，3组的中位PFS分别为13.2个月、9.3个月和4.7个月。在第8 周时出现持续EGFR 突变的患者中，90% 伴随着基因改变。

此外，对血液检测和组织学检测进行一致性分析，发现血液检测的敏感性为70.0%，特异性为93.9%，阳性预测值为95.8%，阴性预测值为61.2% ，两者的一致性为78.0%。

吉非替尼治疗最常见的不良事件是肝功能异常。

审查

BENEFIT 是第一项证实基于血浆ctDNA 的EGFR 突变分析可以指导一线EGFR-TKI 治疗的前瞻性研究。为利用基于ctDNA的EGFR检测来确定EGFR-TKI治疗方案的可行性提供了临床证据，具有重要意义。尤其是当组织标本不足时。

同时，BENEFIT首次前瞻性证实，ctDNA EGFR突变在第8周清除的患者比持续突变的患者具有更长的PFS。因此，血浆EGFR 突变在第8 周尚未清除的患者可能从EGFR-TKI 中获益有限，表明临床结果不良。研究还发现，90%的此类患者伴有基因异常，可以考虑其他治疗策略。

此外，在EGFR-TKI治疗过程中，动态检测ctDNA T790M可以在临床影像学进展之前检测到分子进展，从而可以更密切地随访和改变治疗策略。

综上所述，BENEFIT研究证实，ctDNA检测EGFR突变可以识别可以从一线EGFR-TKI获益的患者，动态评估EGFR突变状态和分析所有伴随基因异常可以预测TKI耐药并改变治疗方案提前做出决定。

参考